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Fabry病

　　简介

　　本病又称弥漫性体血管角质瘤(angrakeratomacorporis diffusum universal法布里病)或糖鞘脂类沉积症(glycosphingolipidosis)。为性连隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己之糖苷在组织中积聚而发病。病变基因位于X染色体长臂中q的X921X924之间。

　　多数于10岁前起病。有四肢疼痛、感觉异常和少汗等表现。皮肤最初为毛细血管扩张，随年龄增长而增多，扩大、呈单个或节状红黑色皮损，压之不褪色，较大皮疹可有过度角化。好发部位为躯干下部、臂、股、髋部及会阴处，常两侧对称，成簇出现。有时毛细血管扩张仅发生于内脏，出现缺血性心脏病及其他内脏器官损害，如腹痛等。眼部出现结膜、视网膜血管弯曲扩张、角膜混浊。肾脏累及表现为高血压、血尿、轻度蛋白尿和脂肪尿以及各种肾小管功能障碍，如浓缩稀释功能、酸化功能等。男性半合子常在10～40岁时出现氮质血症，女性杂合子则表现各异，可为轻型和非进行型。B型和AB型者起病早且较严重。

　　发病原因

　　本病为性连锁显性遗传疾病，致病基因定位于X染色体，长臂中段Xq21至Xq24因此，半合子男性病情重，而杂合子女性病情表现多样多数轻度异常，(如仅有角膜环生状混浊)甚至无症状，少数重如男性该基因突变导致α-半乳糖苷酶A(一种溶酶体水解酶)缺乏，使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂(neutralglycosphingolipid)分子上解离而使如此的中性糖鞘脂主要为酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramidetrihexoside)也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积，至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry，病患者常发病早病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两

　　法布里病--影像个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。

　　1967年Brady等阐明了该病的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。

　　现已明确法布里病是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译而且可以得到足够长度的cD-NA不同家族分子排列不同，存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状但可找到脂质贮积的证据。

　　本病最常见于白种人也见于亚洲人，而西班牙人、葡萄牙人及黑人发生率只有1/4万几乎所有患者都为正常核型，只有一例患者组型为47，XYY本病男性发病及病情较女性重;发病年龄在儿童后期到青少年早期存活期在50岁左右，女性携带者可存活至70岁。

　　临床表现

　　肾脏表现

　　肾脏受累主要表现为高血压血尿、蛋白尿和脂肪尿50%患者出现水肿

　　蛋白。肾小管功能不全如浓缩稀释酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展30%患者在20～40岁最后进入终末期，出现肾衰竭此时肾脏体积变小如肾血管病变比肾小球病变严重，可并发肾梗死肾脏病变是法布里病发病，死亡的首要原因心血管病和脑血管病也是本病常见，表现肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30～50岁常发展至尿毒症伴高血压，也有患者早在10～20岁发展至终末期，肾脏病一般肾病范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光显微镜下可见尿中马耳他十字，或在亮区显微镜下发现卵圆形的脂质体提示，存在脂质贮积病的可能如在尿中发现髓磷脂体可确诊，法布里病杂合子(女性)和半合子(男性)患者，尿中神经鞘脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜下血尿，由于该疾病以X连锁的隐性方式，传递半合子肾功能衰竭很常见，而杂合子也可发展至终末期肾脏病。

　　系统的表现

　　⑴皮肤血管角质瘤：是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显，常伴有面部毛细血管扩张在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红紫红或红黑色的静脉血管扩张区有出血倾向，压之不褪色较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来出生时仅可见以后可扩展成4mm，可高出表面分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”(躯干下部臂股、髋部及会阴处)，常两侧对称。随年龄增长角质瘤的数量与面积也增多增大。

　　⑵自主神经系统功能失常：神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁最初表现可发生在年仅5岁的小儿可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科医师对此现象的认识十分必要

　　Fabrys病神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛(Fabrys危象)与四肢蚁爬感Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动劳动后，手掌和足底间歇发作性刺痛烧灼痛，向四肢近端放射严重的周期性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%慢性病程者为89%终身持续者，为90%也可表现为雷诺征腹痛随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻诱发因素有发法布里病--眼部病变热天气变暖运动紧张饮酒疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力发热、出汗与血沉增快而误为风湿查体无神经系统体征。

　　此外尚有37%患者有中枢神经系统损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑卒中(占24%)，痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变(占18%)脑脊液检查正常，脑部磁共振成像(MRI)检查可早期发现白质和灰质小的病灶。

　　自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少阳萎与直立性低血压等出现胃肠道症状者约有69%表现为餐后发作性腹痛、腹泻恶心呕吐脂肪不能耐受等，多数患者明显消瘦。

　　⑶眼部病变：眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常，出现白内障及视网膜血管迂曲扩张角膜混浊、角膜漩涡状沉积物尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否，也患有此病。因此眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。

　　⑷心脏损害：心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一主要表现为传导障碍心肌病，冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死，高血压(肾脏缺血导致肾素分泌增加)瓣膜与升主动脉退行性病变(二尖瓣脱垂多见)一般来讲Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

　　⑸其他系统器官：Fabrys病患者除以上临床表现外，还可以见到进行性感觉神经性听力丧失(78%);面部出现水肿嘴唇增厚，唇皱褶增多畸形(56%);此外，部分患者可出现溶血性贫血淋巴结病、肝脾肿大骨无菌性坏死肌病、肺功能减退免疫功能低下血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。

　　常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠穿孔如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死其他如心脏损害严重者可出现心绞痛心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。